На главную страницу
ПРОДУКЦИЯ| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ| СТАТЬИ| ИНСТРУКЦИИ| КУПИТЬ| ПАРТНЕРЫ| О НАС| КОНТАКТЫ| ФАРМАКОНАДЗОР| ФОРУМ

ИМУНОФАН выпускается в виде
- инъекций
- спрея
- свечей
подробнее>>

ИМУНОФАН в виде ИНЪЕКЦИЙ,СПРЕЯ, СВЕЧЕЙ


скачать статью полностью с таблицами и диаграмами здесь

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Лебедева М.И., *Роговская С.И. Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора * Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

В последние годы отмечается неуклонный рост количества заболеваний, передающихся половым путем, в том числе вирусной этиологии. По данным ВОЗ за 2000-2002 годы, число вирусных инфекций возросло почти в 7 раз. По данным зарубежных авторов, в мире насчитывается 300 миллионов человек, инфицированных вирусом папилломы человека. По данным исследования 1997-2002гг., проводившегося в НЦАГиП РАМН, ПВИ гениталий обнаружена у 44,3% пациенток, обратившихся в гинекологическую клинику по различным причинам. (Роговская С.И., Прилепская В.Н., 2003).

Вирус папилломы человека – это одна из наиболее частых причин возникновения заболеваний, передающихся половым путем, у мужчин и женщин всего мира (zur Hausen, H. 1999. Papillomaviruses in human cancers. Proc. Assoc. Am. Physicians 111:581–587).

Больше 200 типов ВПЧ были выделены на основании последовательности ДНК – факт, демонстрирующий генные различия. Хорошо описаны 85 ВПЧ генотипов. Дополнительно 120 изучены частично и характеризуются потенциально новыми генотипами (zur Hausen, H. 1999. Papillomaviruses in human cancers. Proc. Assoc. Am. Physicians 111:581–587.).

ВПЧ тканеспецифичны и видоспецифичны, они поражают поверхностные слои кожи и слизистых. Кожные типы ВПЧ эпителиотропны и мишень для них – кожные покровы рук и ног. Слизистые типы инфицируют слои эпителия рта, глотки, респираторного тракта или аногенитальной области.

Вирус папилломы человека выявлен в 99,7% случаев плоскоклеточного рака шейки матки (Walboomers, J. M. M., M. V. Jacobs, M. M. Manos, F. X. Bosch, J. A. Kummer, K. V. Shah, P. J. F. Snijders, J. Peto, C. J. L. M. Meijer, and N. Munoz. 1999. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 189:12–19).

Основываясь на этой связи с цервикальным раком и предшествующих повреждениях, ВПЧ может быть разделен на группы высокого и низкого риска. Типы. ВПЧ низкого риска включают в себя 6,11,42,43,44. Типы. ВПЧ высокого риска включают в себя 16,18,31,33,34,35,39,45,51,56,58,59,60,66,68 и 70 тип.

Строение вируса
Вирус папилломы относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus) и принадлежит к подгруппе А семейства Papovaviridae (Bosch F. Et al.,1995; Franko E. Et al.,1997). Это мелкие, термостабильные, медленно размножающиеся вирусы. ВПЧ не содержит липидов и инактивируется растворителями жиров (zur Hausen H., Gissman L.,1980).По строению вирус представляет собой икосаэдр (двадцатигранник) диаметром 45-55нм. Его капсид имеет белковую структуру и состоит из 72 капсомеров. Капсомеры, формирующие его 12 вершин, являются пятивалентными (то есть каждый окружен пятью примыкающими капсомерами), а другие 60 капсомеров гексавалентны (каждый примыкает к шести капсомерам). Поскольку ВПЧ очень устойчив к высоким температурам и высыханию, возможен неполовой путь передачи вируса, т.е. через вещи домашнего пользования (Roden, R. B., D. R. Lowy, and J. T. Schiller. 1997. Papillomavirus is resistant to dessication. J. Infect. Dis. 176:1076–1079).

Передача ВПЧ осуществляется преимущественно чаще при контакте кожа-кожа, кожа-слизистые. (Roden, R. B., D. R. Lowy, and J. T. Schiller. 1997. Papillomavirus is resistant to dessication. J. Infect. Dis. 176:1076–1079).

Несмотря на многочисленные разработки различных программ, диагностика поражений шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, и в настоящее время представляет определенные трудности. Современные алгоритмы включают в себя расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование мазков-отпечатков с пораженной шейки матки, патоморфологическое исследование прицельно взятых биоптатов с выявлением характерных морфологических маркеров, проведение молекулярно-биологических методов исследования (выявление и типирование вируса методом ПЦР, ДНК-гибридизация in situ, Southerin-blot, обратный блоттинг, дот-слот-гибридизация, Hybrid Capture-метод на основе гибридизации в растворе) (Аполихина И.А., Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин, М.: Геотар-мед, 2002).

Расширенная кольпоскопия является одним из ведущих методов диагностики плоских кондилом, хотя наличие общепринятого комплекса специфических для плоской кондиломы кольпоскопических признаков до сих пор дискутируется. Цитологический метод недостаточно используется в клинике, т.к. его чувствительность низка ввиду многих технических факторов (неправильной обработкой и взятием мазка, высыханием при транспортировке, недостаточным использованием современных инструментов), поэтому необходимость его применения в клинической практике продолжает уточняться.

В настоящее время наиболее широкое распространение получил метод диагностики ВПЧ путем ПЦР. Однако, данный метод не обладает достаточно высокой достоверностью и позволяет выявить только факт наличия вируса в биологическом материале.

Определение роли вируса папилломы в развитии патологического процесса шейки матки нуждается в применении новых, более совершенных методов диагностики ВПЧ. Прежде всего, это касается возможности определения степени онкогенности вируса, его репликативной активности (то есть количества копий ДНК вируса), воспроизводимости, достоверности и специфичности. Внедрение такого метода в практику лабораторного обследования позволит наиболее адекватно определить тактику ведения пациентов, оценить прогноз заболевания, осуществить выбор лекарственных средств и длительность терапии.

Создание нового метода диагностики ВПЧ основано на технике гибридизации в растворе вирусной ДНК и РНК-пробы, комплиментарной к определенным серотипам (группа 13 высокоонкогенных типов вируса), и реакцией РНК-ДНК гибрида с моноклональными антителами. Указанный тест в полной мере соответствует требованиям для диагностики ВПЧ и получил название «система двойной гибридной ловушки – Digene Hybrid Capture System».

При выявлении цервицита, ассоциированного с ПВИ, необходимо проведение комплексной терапии, направленной как на микро-, так и на макроорганизм. Специфических препаратов для лечения ПВИ в настоящее время не существует (Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р.,1999г.). Локальная терапия направлена на удаление кондилом и атипически измененного эпителия. С этой целью используют химические коагулянты (подофиллотоксин, резорцин, ферезол, солкодерм и др.) цитостатики и физиохирургические методы (крио-, электро- и лазеротерапия).

Активация инфекции и реинфицирование обычно происходят на фоне нарушения иммунной противовирусной защиты организма, усиления повреждающего действия свободнорадикальных и перекисных соединений, увеличения активности воспалительной реакции. Действие указанных патогенетических факторов приводит к образованию множественных папилломатозных разрастаний. Поэтому данное заболевание является воспалительным, иммунозависимым патологическим процессом. В этой связи патогенетическая терапия должна быть основана на применении препаратов, направленных на восстановление противовирусного иммунитета, усиление системы антиокислительной защиты с целью инактивации свободнорадикальных повреждающих агентов и уменьшение проявлений воспалительной реакции.

Учитывая актуальность и современное состояние проблемы воспалительных заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, представляется важным изучить особенности патогенеза и клинического течения цервицитов при папилломавирусной инфекции и определить оптимальную тактику ведения и лечения больных. Решение указанных задач требует применения новых методов диагностики и использования наиболее эффективных современных средств патогенетической терапии.

В этой связи, целью нашего исследования явилось обосновать и оценить новые методы диагностики и лечения цервицитов, ассоциированных с ПВИ.

Задачи исследования:
1)определение клинической эффективности и информативности ВПЧ-Digene теста в сравнении с ПЦР диагностикой.
2)определение иммунологической эффективности препарата имунофан при цервицитах, ассоциированных с ВПЧ.
3)оценка ВПЧ-Digene теста в профилактике прогрессирования папилломавирусной инфекции.

Нами было обследовано 300 человек. ВПЧ-Digene тест был проведен 150 пациенткам с вирусом папилломы человека, обнаруженным методом ПЦР. Из них 46 пациенток оказались Digene-положительными. Таким образом, среди всех ВПЧ положительных пациентов только 30% обладали вирусом с высокой репликативной активностью.

Все пациентки, которым проводился ВПЧ-Digene тест были разделены на 3 группы. В первую группу вошли 26 пациенток с ВПЧ-Digene положительным тестом, в качестве лечения которым был назначен препарат Имунофан суппозитории №10 курсом по 1 суппозиторию на ночь во влагалище. Контроль ВПЧ-Digene теста поводился через 1 и 3 месяца после окончания лечения. При этом отрицательный результат получен у 23 пациенток, у 1 пациентки показатель ВПЧ-Digene теста увеличился, отмечено значительное снижение показателей ВПЧ-Digene теста у 3-х пациенток, но его данные все же оставались положительными, возможно данным пациенткам требовался более длительный курс терапии Имунофаном.

Контрольную группу составили 20 ВПЧ-Digene положительных пациентки, которые получали традиционную терапию, которая включала назначение препаратов альфа-интерферона (какой). У 12 пациенток отмечались признаки улучшения состояния со снижением репликативной активности ВПЧ, у 8 пациенток выраженной динамики состояния не отмечалось.

В третью группу вошли 104 пациентки с ВПЧ-Digene отрицательным тестом. Наблюдения в течения 1 года показали, что ухудшения состояния в данной группе женщин не отмечалось, что свидетельствует об отсутствии риска малигнизации.

Нами проведен анализ частоты ВПЧ-поражений в структуре патологии шейки матки. Так, в среднем она составила 32%. (раскрыть структуру). Тенденция роста данной патологии, прежде всего связана с разрушением сексуальной культуры поведения значительной части населения (табл.1) (раннее начало половой жизни, большое количество половых партнеров), появлением новых методов диагностики ВПЧ.

Табл. 1 Возраст первого полового контакта у женщин с положительными результатами ВПЧ-Digene теста
Таким образом, раннее начало половой жизни можно рассматривать, как один из факторов риска развития ВПЧ.

Табл. 2 Распределение по возрасту женщин с положительными результатами ВПЧ-Digene теста

При изучении жалоб больных с распространенными ВПЧ поражениями было выявлено отсутствие жалоб у 36 (78,3%) пациенток, 10 (21,7%) женщин предъявляли различные жалобы, такие как повышенная утомляемость, слабость (2,1%); болезненность паховых лимфатических узлов (6,5%), боли и зуд в области вульвы (10,8%), наличие вестибулярного папилломатоза, кондилом вульвы и аногенитальной области (17,4%).

Полученные данные свидетельствуют о том, что ВПЧ-поражения шейки матки у женщин репродуктивного возраста протекают асимптомно, имеют скрытый характер заболевания, а наличие жалоб связано с нарушением микробиоценоза влагалища.

При изучении гинекологического анамнеза женщин с положительными данными ВПЧ- Digene теста было установлено, что средний возраст менархе составил 13 лет. Средняя длительность менструального кровотечения составила 4 суток. Средняя продолжительность менструального цикла составила 28 суток. Данные соответствуют среднестатистическим нормам здоровых женщин.

При изучении репродуктивного анамнеза женщин с положительными данными ВПЧ- Digene теста отсутствие беременностей констатировано у 28 (60.8%)пациенток, 16 (34,8%) женщин в анамнезе имели беременности, закончившиеся 1 или 2 родами, у 1 (2,1%) пациентки – аборт в анамнезе, в среднем количество абортов на одну рожавшую женщину составило 1,6.

Табл. 3 Некоторые данные анамнеза близких родственников женщин с положительными результатами ВПЧ-Digene теста

Одним из факторов, инициирующих развитие ВПЧ-поражений шейки матки является наличие в анамнезе инфекций передаваемых половым путем. Так 22 (47,8%) ВПЧ-Digene положительные пациентки имели в анамнезе одно или несколько заболеваний, таких как кандидоз, бактериальный вагиноз, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, трихомониаз, гонорея, сифилис. Общий мазок пациенток демонстрировал наличие воспалительного процесса более чем в 50% (количество лейкоцитов превышало 30 в поле зрения).

Табл. 4 Результаты цитологического обследования пациенток с положительными результатами ВПЧ-Digene теста (n=46)
 

Табл. 5 Кольпоскопические признаки женщин с положительными результатами ВПЧ-Digene теста
 

Табл. 6 Кольпоскопические признаки женщин, получивших курс Имунофана, с отрицательными результатами ВПЧ-Digene теста
 

Высокая контагиозность ВПЧ, прогрессирующий рост частоты вирусного поражения гениталий и онкогенный потенциал различных серотипов ВПЧ требует максимально раннего определения присутствия вируса в тканях нижнего отдела гениталий.

Ценность ВПЧ-Digene теста заключается в том, что он не только констатирует факт наличия серотипов из группы высокоонкогенных вирусов, отражает активность вирусного процесса в тканях шейки матки, но и позволяет определить тактику ведения пациентки и прогноз заболевания на ближайший год.

Таким образом, совершенствование средств патогенетической терапии нуждается в создании клинически эффективных и безвредных препаратов, обеспечивающих торможение репликации вируса, достижения выраженного противовоспалительного действия, устранения влияния эндогенных повреждающих агентов и восстановления иммунной реакции.

Подобным механизмом действия обладает препарат Имунофан, который следует рассматривать как средство патогенетической терапии. В качестве действующего вещества Имунофан содержит короткий регуляторный пептид. Имунофан обладает широкой лекарственной совместимостью, исключительно низкой токсичностью и безвредностью. Препарат снижает активность воспалительного процесса, стимулирует противовирусный иммунитет, нормализует показатели Т-клеточного иммунитета, усиливает выведение ЦИК, тормозит образование реагиновых антител класса IgE и аллергическое воспаление, сокращает период и проявления полиорганной патологии. Применяется курсами в схеме комплексной терапии. Препарат выпускают в виде суппозиториев и раствора для инъекций.

В разработке тактики по отношению к женщинам с ПВИ особое значение придается изучению клинико-диагностических особенностей инфекции [111, 124]. Жалобы, патогномоничные для ПВИ, за исключением экзофитных кондилом, выявить не удалось, т.к. предъявляемые пациентками жалобы на зуд, жжение в области наружных половых органов и обильные выделения из влагалища в большинстве наблюдений можно было объяснить наличием другой сопутствующей патологии. В 71% случаев ПВИ представляла собой микст-инфекцию, развивающуюся на фоне изменения биоценоза влагалища (при этом нередко отмечали две и более инфекции), что указывает, по-видимому, на наличие в макроорганизме условий для персистенции инфекции. Об этом же свидетельствует тот факт, что у половины пациенток с ПВИ клинически выявлялись сопутствующие хронические рецидивирующие воспалительные процессы внутренних и/или наружных половых органов.

Учитывая высокий процент сопутствующей инфекционной патологии, показана необходимость комплексного обследования женщин с подозрением на ПВИ. На частую сочетаемость вирусных половых инфекций указывает также Л.А. Марченко: при обследовании женщин с генитальным герпесом у 24,3% больных с типичной и у 27,8% с атипичной формой герпеса были зарегистрированы доброкачественные изменения шейки матки и кондиломы вульвы – соответственно, у 15,7% и у 17% больных [56].

В связи со значительным расширением базы данных о ПВИ, знания о структуре заболеваний гениталий, обусловленных вирусом папилломы, меняются. Данные о доле папилломавирусных поражений шейки матки среди всех ее патологических состояний, представленные в литературе, значительно варьируют и составляют от 4,7% до 65,6% [58, 71]. Не совсем понятными остаются причины столь большого различия в результатах исследований, поскольку структура патологии шейки матки обычно наиболее достоверно оценивается на основании гистологического исследования биоптатов шейки матки, которые получают, как правило, из участков атипического эпителия. Для диагностики морфологических проявлений ПВИ в практике скрининга используется и цитологический метод.

Мы предположили, что ведущую роль в большом разбросе данных может играть различие в исследуемых популяциях, а также фактор времени, т.е. повышение частоты ПВИ среди российских женщин в течение последнего десятилетия, поскольку данная инфекция контагиозна и передается половым путем. Еще одной причиной, видимо, можно считать повышение квалификации отдельных клиницистов и морфологов на фоне недостатка знаний и опыта других специалистов. Можно также предположить, что разные подходы к диагностике ПВИ обусловлены отсутствием методических рекомендаций, которые бы объединили опыт всех специалистов в этой области и разработали бы единую систему критериев диагностики и лечения папилломавирусной инфекции гениталий, что могло бы стать основой повышения квалификации врачей.

Наши исследования подтвердили данные о том, что ПВИ гениталий представляет собой полиморфную патологию, мишенью которой являются кожа и слизистые оболочки полового тракта [66, 118, 124, 134]. Ясного понимания всех морфологических особенностей ПВИ до сих пор нет. Самой диагностируемой патологией по нашим данным являются экзофитные кондиломы наружных половых органов, при этом у каждой пятой пациентки диагностируются очаги ПВИ во влагалище и у каждой шестой – на шейке матки. Полученные данные подтверждают мнение о том, что указанные заболевания являются звеньями единого патологического процесса, обусловленного ВПЧ [250, 262, 284]. Хотя некоторые авторы [24] не считают необходимым делать кольпоскопию при обнаружении ЭК наружных половых органов, мы считаем обязательным включение в комплекс обследования осмотр шейки матки. Самым специфичным признаком ПВИ считается выявление клеток с койлоцитозом, который возникает в результате цитопатического действия вируса на клетку [15, 54].

Не совсем четко в литературе освещается понятие «кондиломатозный цервицит/вагинит» [4, 114, 165]. Кольпоскопически он наиболее часто представлял собой россыпь шиповидных беловатых сосочков, слегка приподнимающихся над поверхностью окружающего эпителия, реже находящихся на одном уровне с ним. После пробы с уксусной кислотой шипы становились беловатыми, при пробе Шиллера четко выявлялись как йоднегативные вкрапления на темно коричневой основе окружающей нормальной ткани. Иногда на влагалищной стенке определялась картина ограниченного локализованного вагинита. Чаще наблюдались диффузные изменения на больших участках вплоть до обсеменения всей влагалищной стенки до сводов, включая экзоцервикс. Клинически кондиломатозный вагинит мы выявили у 13,8%, а кондиломатозный цервицит – у 8,5 % женщин. Типичная гистологическая картина выявлена в 8 из 11 биоптатов и представляла собой характерную картину эпителия с койлоцитами, при этом на некоторых срезах хорошо определялась волнистость поверхности плоского эпителия с наличием дискератоцитов в поверхностных слоях, что впервые было описано Е. Бургхардом, но не часто определяется морфологами. Вероятно, причиной этого является тот факт, что при картине вагинита биопсию обычно не берут, а ведение пациенток осуществляется клинически.

Другая разновидность цервицита/вагинита – мозаикоподобный вагинит (МПВ), проявляющийся мозаикоподобными рисунками, на которые ссылается ряд авторов, как на проявление ПВИ [4, 165]. Данный термин основан на появлении после пробы Шиллера йодпозитивной мозаичности на стенке влагалища или экзоцервиксе. Мы наблюдали картину МПВ как при ВПЧ-носительстве, так и без него. Как правило, на шейке матки признаки МПВ встречались в эпителии, прилежащем к зоне трансформации, реже – в других местах. В 27 случаях мы наблюдали участки МПВ на экзоцервиксе (ВПЧ был выявлен в 70,3% наблюдений) и в 41 – на стенке влагалища (ВПЧ+ в 41,5% наблюдений). У большинства пациенток с МПВ выявлялись различные возбудители (грибы, хламидии и др), а также бактериальный вагиноз. У 23,5% женщин с мозаикоподобным цервицитом/вагинитом выборочно производилась прицельная биопсия. Гистологическое исследование этих биоптатов позволили выявить признаки ПВИ только в 18,8% случаев, что свидетельствует о полиэтиологической природе этого кольпоскопического признака.

Анализ гистологических заключений показал, что ПВИ шейки матки развивается на фоне хронического воспалительного процесса у 64,2% женщин. Хронизация процесса, формирование стойких, как правило, уже неспецифических воспалительных изменений со стороны мочеполовой сферы и значительные трудности в проведении терапевтических мероприятий представляются результатом влияния сопутствующих инфекций на течение патологических процессов, вызванных ВПЧ [15].

Интересно, что в мазках была отмечена высокая частота выявления клеток, которые присущи хроническому воспалительному процессу в эпителии и дистрофии, что подтверждает мнение Прилепской В.Н. с соавтор. [67] и других авторов [28, 38, 139] о том, что у женщин с ПВИ в большинстве случаев определяются хронические цервициты. Наиболее трудной представляется диагностика субклинических форм ПВИ [165]. Учитывая тот факт, что специальные методы обследования не всегда доступны каждому врачу при первичном обследовании больной, мы попытались определить эффективность визуального метода обследования шейки матки с применением пробы с раствором уксусной кислоты. Точного совпадения диагноза с данными комплексного обследования и визуальной пробы мы не обнаружили, однако в большинстве случаев была отмечена прямая корреляция результатов, которые позволяют рекомендовать визуальный осмотр с применением раствора уксусной кислоты для первичного скрининга состояния шейки матки в тех ситуациях, когда у практического врача нет возможности произвести кольпоскопию, на что указывают некоторые другие зарубежные авторы [208, 237].


111123 Москва,
ул. Полимерная, д.8, корп.2, а/я 55,
тел.: (495)640-7550
e-mail: imunofan@mail.ru